▎药明康德具体内容精英团队报导

俗话说得好，“成年人的生活里，没有什么事是容易的。如果一定要说一件容易的事，那无非就是发胖”。美体塑身，成为了许多人的烦恼。特别是春节假期，一边是肚子上日益隆起赘肉，一边大壮嘴边的赘肉，吃还是不吃，这是个问题……

对于每个人体形的赏析各不相同，但肥胖症作为一种慢性病，也会增加多种多样代谢疾病风险则是的共识。实际上，肥胖症成为了全球性公共卫生服务难点，也是我国已经所面临的公共卫生服务考验之一。依据《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》于2021年5月发布的帖子资料显示，我国18岁及以上成年人超重和肥胖发病率初次超出50%。这就意味着最少每两个成人里就有一人过重或肥胖症。

以往，学术界和药物产品研发界专家早已开发了几款药物，来协助肥胖症病人减肥瘦身。但在过去一年，这一领域的进度仍在继续。文中中，我们一起来看看减肥产品开发进度，及其医学上备受瞩目的在研新式减肥产品。

身体里的“动能调整高手”

同是“管住嘴、迈开腿”，为什么我却长胖了三斤？提到减肥瘦身，这也许是最令人困惑问题之一了。那样肥胖症究竟是怎样所形成的呢？究竟是强大的基因所决定的，或是生活习惯所决定的？这个时候就需要从身体控制食欲和动能运用的分子机制谈起。

研究表明，身体胃口和热量运用由脑中的神经内分泌系统软件所操纵。在其中，坐落于下丘脑垂体的黑皮肤素能中枢神经系统是这一制度的重要核心区，包含NPY/AgRP和POMC/CART两个神经通路。后者的激话可引起AgRP蛋白的代谢，从而阻隔黑皮肤素4受体（MC4R）来刺激食物摄取，后者激话造成α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）分泌，激话MC4R以抑止食材摄取。

在外围中枢神经系统，由消化道、肝部、肝胀或脂肪细胞等分泌一些生长激素，还可以通过透过胎盘屏障而应用于大脑中枢，进而调整大众的胃口和热量运用。这种生长激素涵盖了甘精胰岛素、胰高血糖素，及其胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖水依赖感促胰岛素活性多肽、胃泌酸调整素、胰淀素这些。

依据参考文献报导，目前已经发觉约100多种多样中枢系统遗传与变异与肥胖症易感基因有关。肥胖症还涉及到与胰岛素的分泌与作用、能量消耗、脂类分子生物学、脂肪形成相关的许多遗传基因和通道。在先天因素的前提下，能量过剩、膳食结构不平衡、休息不好、长期久坐等不良生活方式，也会导致好几个转录因子的变化，从而影响身体对能量的新陈代谢和运用，他们共同推动了肥胖症的产生。总体来说，肥胖症具备的高度多样性，是基因遗传、生活习惯等诸多要素综合性所导致的结论。

减重药物开发考验多重

在历史上，减重药物的开发可以说充满着艰辛与曲折。据资料报导，早在上个世纪30时代就会有药物获准用以减肥瘦身，但是大多数都由于很严重的副作用而撤市。已获准的减重药物能够实现的体重下降力度几乎很少超出10%，专家对这样的减重实际效果并不太满意。直至2018年，依旧有参考文献将开发“完成重量多极化、承受安全度优良、可长期用的减重药物”视作“没法摆脱的考验”。

依据《自然》子刊Nature 虫草强肾王价格表 Reviews Drug Discovery于2021年11月发布的一篇具体描述汇总，减重药物开发往往重重困难，根本原因是四个方面的考验：

最先如以上所说，肥胖症存有的高度多样性，造成药物靶标科学研究艰难；

其次神经内分泌要素。脑中虫草强肾王胶囊10元一盒的神经内分泌操作系统是一个严格把控并精确运转的系统软件，这也是身体对能量不足和缺乏营养的防御体制，并且也限制大幅减重；

其三，动物与人类的药学差别。研究发现，一些减重药物在临床前研究中，能使小白鼠重量大幅度下降，但是却很难在人体试验中注意到相同的实际效果，专家猜想这是因为啮齿动物如小白鼠比我们有更高质量比的卡路里消耗；

除此之外或是安全系数难题。因为缺乏靠谱预测分析人们心脑血管病的安全性临床前实体模型，好几个拟开发为减重药的商品，最后都因为心脑血管病安全系数不够但最终“折戟沉沙”于临床医学开发。此外肥胖症病人本来就合拼心脑血管疾病等病发症，这使药物安全评价更复杂。

2010年上下，来源于诺和诺德（Novo Nordisk）企业的专家对其一款降血糖药物利拉鲁肽开发的时发现，该药可以显著缓解糖尿病人的重量。以后她开始在常规肥胖症患者中进行临床研究。依据2015年发表于《新英格兰医学杂志》里的一项研究数据，在一项列入3731名过重或肥胖症试验者的临床研究中，利拉鲁肽组使大概33.3%（对照实验为11%）的试验者重量减少超出10%。先前利拉鲁肽已做为降血糖药物获准发售，他在临床研究中早已被证实能改善2型糖尿病病人的心脑血管病结果，特别是减少心脑血管病致死率。

2014年，FDA准许了利拉鲁肽注射剂用以BMI≥27且伴随最少一种重量有关并发症，或BMI≥30的肥胖症成年人长期性营养减肥。资料显示，这也是FDA核准的第一个医治肥胖症的GLP-1受体激动剂治疗法。2020年，该药也被FDA准许医治12~17岁肥胖症青少年儿童病人。做为减重药物，虽然利拉鲁肽的减重力度还仍然不如减重手术治疗，但是却让专家看见了更方便高效的减重药物开发方位。

值得一提的是，利拉鲁肽以外，诺和诺德还开发了一款GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，该药于2021年6月获FDA许可，用以过重或肥胖症病人的长期性体重虫草强肾王控制。这也是FDA自2014年至今准许的一大一款用以操纵一般肥胖症或过重的药物。据统计，这个产品在开发时，对人会GLP-1多肽链进行一些创新能力提升，使之肾清除率减少保护和其不会被新陈代谢溶解，进而增加药物半衰期、提升可靠性。依据发表于《新英格兰医学杂志》里的3期临床试验数据，在一项贴近2000人参与的临床研究中，司美格鲁肽均值将病人的重量减少约15%，明显高于对照实验的2.4%，这也是在历史上获准减肥瘦身药物没达到完的水准。

虽然众多考验依然存在，且司美格鲁肽明显的减肥瘦身其背后的作用机理仍亟待发掘，但Nature Reviews Drug Discovery的具体描述觉得，GLP-1受体激动剂成功的开发，意味着新一代减重疗法的来临。这种优秀疗法的开发，已经促进大家坚信，突破性的、根据药物的肥胖症监督是可能性的。

新一代减重药物的来临

伴随着专家对人体健康控制食欲和动能运用的分子机制更加掌握，开发更加好的减重药物也得以实现。现阶段几款新一代减重药药物早就在对于“过重或肥胖症”开展临床研究，主要包含GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双向受体激动剂、GCG类似物、胰淀素类似物等。下列并对其中一部分处在临床研究时期的在研药物作汇总详细介绍。

GLP-1受体激动剂：

GLP-1受体激动剂现阶段已是医学上糖尿病治疗的重要药物之一，都是下一代减重药物开发的重要方位。研究发现，GLP-1做为肠胃细胞分泌的一种生长激素，其能够通过各种体制调整重量。除开刺激性胰岛素的分泌、抑止胰高血糖素代谢进而推动血糖代谢，其还能够立即应用于消化道GLP-1R，抑止肠道蠕动、缓解养分的消化吸收而降低摄食量。除此之外，该生长激素还可以应用于大脑中枢GLP-1R，具有加快新陈代谢的功效。

除开司美格鲁肽注射剂制剂，诺和诺德也在开发内服司美格鲁肽用以过重或肥胖症。2021年4月，诺虫草强肾王胶囊10元一盒和诺德公布运行至关重要3a期临床研究，在约1000名肥胖症或过重还伴有并发症的病人中检验内服司美格鲁肽的功效和安全。

现阶段，医学上也有几款GLP-1受体激动剂被开发用以肥胖症医治。如鸿福华宁的备选药物GMA105，已经中国和国外同步进行对于肥胖症的2/3期临床实验；先为达微生物的一款每周一次皮下组织给药的GLP-1类似物药物XW003，可以治疗肥胖症的2b期临床研究已启动病人给药。

GIP/GLP-1双向受体激动剂：

葡萄糖水依赖感促胰岛素活性多肽（GIP）是一种由小肠黏膜上皮细胞K体细胞生成并分泌肠促胰岛素，其可以减少身体食材摄取量以增加卡路里消耗，可能会导致体重下降。现阶段的研究发现，GIP/GLP-1双向受体激动剂很有可能通过各种体制做到减少肥胖症病人体重的实际效果，包含降低食欲、提升卡路里消耗，及其改进分泌胰岛素的β细胞功能这些。

礼来（Eli Lilly and Company）企业的tirzepatide是一种在研GIP/GLP-1双向受体激动剂，目前已向FDA递交对于2型糖尿病的新药申请（NDA）。依据美国礼来公司最近在投资人活动会议里的详细介绍，本产品早就在肥胖症患者中进行4项3期临床研究，第一批数据信息有望在2022年得到。除此之外，礼来在研管道里还涵盖了别的几款医治肥胖症的备选药，如GIP、GLP-1和胰高血糖素受体三重激动剂早已在临床2型糖尿病病人的临床实验中获取概念验证，在服药12周之后将病人重量减少9KG。

GLP-1/GCG双向受体激动剂：

胰高血糖素（GCG）可以增加卡路里消耗，而且推动身体中能量储存的白色脂肪，转化成消耗热量的棕色人体脂肪，它能和GLP-1造成协同效应，推动比GLP-1受体激动剂单药更高效的体重下降。

信达生物在研的IBI362即是一款GLP-1/GCG双向受体激动剂，由信达生物和礼来共虫草强肾王说明书同推进该药在中国开发和商业化的。作为一种与哺乳类动物胃泌酸调整素类似的长效生成肽，IBI362运用人体脂肪酰基侧链延长功效时长，容许每星期给药一次。依据发表于《柳叶刀》子刊EClinicalMedicine里的1期临床试验数据，除开明显的减重功效外，IBI362还能够带来血压值、血糖、肝酶和血清尿酸等诸多新陈代谢特点获利。

胰淀素类似物：

胰淀素（amylin）是一种与甘精胰岛素一同分泌活性多肽，主要是通过调整饱腹的转录因子减少食品摄取。除此之外其也被证实也会减少进餐奖励的神经通路，从而降低食材摄取。

诺和诺德的备选药物cagrilintide是一种高效胰淀素类似物。先前，该药与司美格鲁肽合用，在临床肥胖症病人的1期药物临床试验中表现出了比司美格鲁肽单药很好的效果，在临床20周时将病人重量减少17.1%。2021年11月，该药早已在我国运行临床医学，以科学研究本产品怎样在正常体重、过重或肥胖的我国在人群中充分发挥。

除了以上商品，还有其他的一系列拟医治肥胖症的商品在开展临床医学开发，另外还有别的生物医药公司在实践具备全新靶点的减重药物开发。文中不会再一一介绍。希望这些商品后面临床实验成功，早日为过重和肥胖症病人带来新的医治挑选。

参考文献：

[1]Xiong-Fei Pan et al. (2021)Epidemiology and determinants of obesity in China.The Lancet.doi:

[2]中国医师协会内分泌学联合会.et al.（2021）根据医学的肥胖症多学科诊疗的共识（2021年版）.《中华消化外科杂志》doi：10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422

[4]FDA approves Saxenda for the treatment of obesity in adolescents aged 12-17.Retrieved Dec，5，2020 . from

[5]各公司网站及官方网新闻稿件